Die Siedlungsgeschichte von Buch lässt sich bis in die jüngere Bronzezeit vor 3.000 Jahren zurückverfolgen. Der alte Ortsname „Wentschen Buk“ weist auf eine Besiedlung im elften und zwölften Jahrhundert n. Chr. durch Slawen hin. Im Rahmen der Christianisierung durch Ansiedlung des Zisterzienserordens wurde Buch dem Propst von Bernau unterstellt. Der Ort wurde als Straßen- angerdorf angelegt. Noch heute kann der Besucher entlang der Straße Alt-Buch größtenteils die ursprüngliche Form des Ortskerns ablesen. Im Landbuch von 1375 Kaiser Karls IV. (1316-1378) umfasste Buch 40 Hufen (140 Hektar). Der Adelsfamilie von Röbel gehörte das Gut Buch, ab 1483 nahm sie dort selbst ihren Wohnsitz. Der Dreißigjährige Krieg (1618-1648) ließ die Einwohnerzahl von ursprünglich 228 um fast die Hälfte sinken.
Nach dem Tod von Hans Dietrich von Röbel wurde das Gut 1669 an den Generalwachtmeister Bernhard Freiherr von Pölnitz (1617-1678) für 15.500 Taler verkauft. Nach dessen Tod wurde der Rittersitz ab 1717 freies erbliches Eigentum. 1724 erwarb ihn Adam Otto von Viereck (1684–1758) für 47.000 Taler. Das bestehende Herrenhaus der von Röbels ließ er zum Schloss ausbauen. Ferner ließ er die bestehende Kirche abreißen und durch einen Neubau im Barockstil ersetzen. Der Schlosspark wurde im französischen Stil errichtet.
Durch Erbfolge gelangte das Gut einschließlich des Schlosses an die Familie von Voß. Die bis dahin abhängigen Bauern des Gutes erlangten erst 1816 ihre vollständige Freiheit.
Auf seinen Wanderungen durch die Mark Brandenburg besuchte der Schriftsteller Theodor Fontane (1819-1898) im Jahre 1860 Buch und beschrieb es als „malerisch“. Sein Nachtquartier schlug er im Schlosskrug (heute Restaurant Il Castillo) auf, der bereits 1375 erstmals schriftlich erwähnt wurde. Die heutige Form erhielt das Gebäude allerdings erst durch den Wiederaufbau nach einem Brand ab 1823.
Seit 2016 erinnert ein Fontane-Zimmer in diesem Gebäude an seinen Besuch.
Bis Anfang des 20. Jahrhunderts behielt Buch seinen dörflichen Charakter. Die Eröffnung eines Bahnhofs 1879 an der Bahnlinie nach Bernau und der Ausbau der Straßen schafften eine verbesserte Verbindung nach Berlin. Entscheidend für den Aufschwung des Ortes war 1898 der Verkauf des Schlosses, des Schlossparks und des Guts mit den Ländereien an die Stadt Berlin. Durch den Ankauf der Flächen konnten die Rieselfelder der Stadt Berlin erweitert werden. Ab 1907 wurde das Schloss zum Sommersitz der Berliner Oberbürgermeister. Mit der Gebietsreform von 1920 wurde Buch ein Teil von Groß-Berlin.
Nach Plänen von Ludwig Hoffmann (1852-1932) wurde um den Ortskern die größte Krankenhausstadt Europas errichtet. Zwischen 1899 und 1927 entstanden hier vier Krankenhauskomplexe für rund 4.700 Patienten. Die Einwohnerzahl stieg von 395 auf 4.413 Personen. 1930 nahm das Kaiser-Wilhelm-Institut für Hirnforschung (KWI) seine Arbeit in drei neuen Gebäuden auf. Während der Zeit des Nationalsozialismus wurden alle jüdischen Mitarbeiter der Krankenhausanstalten und des Instituts entlassen. Das Institut wurde zur menschenfeindlichen Euthanasieforschung missbraucht. Mindestens 700 Patienten wurden ermordet.
Durch den Zweiten Weltkrieg gab es in Buch wenige Gebäudeschäden. Eine Brandbombe zerstörte den Turm und den Innenraum der Schlosskirche.
Die medizinischen Einrichtungen, die während des Krieges teilweise schon als Lazarett eingerichtet waren, wurden bis 1950 von der sowjetischen Militäradministration als zentrales Militärkrankenhaus genutzt. 1963 wurde aus den ehemaligen fünf Bucher Krankenhausanstalten das Klinikum Berlin-Buch gegründet. Die Akademie der Wissenschaften der DDR setzte ihre biomedizinische Forschungstradition an diesem Standort fort. Das ehemalige KWI wurde in das Institut für Medizin und Biologie der Akademie der Wissenschaften der DDR einbezogen. Die daraus entstandene Robert-Rössle-Klinik war in der DDR führend bei der Erforschung von Krebs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Entlang der Karower Chaussee entstanden mehrere Wohngebiete hauptsächlich für das medizinische Personal.
Auch nach der deutschen Wiedervereinigung blieben große Teile der Krankenhausstadt Berlin-Buch erhalten und beherbergen weiterhin medizinische Einrichtungen. Der Campus Berlin-Buch wurde zur Wissenschaftsstadt ausgebaut und ist Technologiestandort für biomedizinische Forschungseinrichtungen. So gehört das auf dem Campus beheimatete Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin zu den 20 wichtigsten biomedizinischen Forschungseinrichtungen weltweit. Die Zukunft dieses Wissenschaftsstandortes liegt in der Verknüpfung von Forschung und Lehre und deren Anwendung in der Praxis. Dies ermöglicht auch das neu entstandene Helios-Klinikum, das mit einem Angebot über 1.000 Betten eines der größten Krankenhäuser Berlins ist. Auch nach ca. 100 Jahren werden viele der von Ludwig Hoffmann geplanten Krankenhausbauten weiterhin medizinisch genutzt.
Teilweise entstanden in leerstehenden Gebäuden Wohnungen. So wurde nach der Errichtung der Helios-Klinik das Areal an der Wiltbergstraße nicht mehr für medizinische Zwecke benötigt. Es wurde zum Ludwig-Hoffmann-Quartier mit Eigentumswohnungen, Schulen und Kindergarten denkmalgerecht umgebaut. Andere Gebäude wie das „Waldhaus Buch“, die 1903 errichtete Lungenklinik, warten noch auf ihre Wiederherrichtung.
Zukünftig will das Land Berlin, mit geplanten bis zu 3.000 Wohnungen, auch den Standort um das ehemalige Regierungskrankenhaus der DDR an der Straße Am Sandhaus für den Wohnungsbau erschließen. Mit den Schloss- parkpassagen entstand in den letzten Jahren ein attraktives Einkaufszentrum für die Bucher Bürger. Heute leben in Berlin-Buch ca. 16.500 Einwohner.