Das Neue Museum war der zweite Bau auf der Museumsinsel. Er geht auf die Initiative Friedrich Wilhelms IV. zurück, die in der Inschrift des Giebels näher bezeichnet ist: MUSEUM A PATRE BEATISSIMO CONDITUM AMPLIAVIT FILIUS MDCCCLV (Das vom glücklichsten Vater gegründete Museum hat der Sohn 1855 erweitert). Karl Friedrich Schinkel hatte 1825-30 für Friedrich Wilhelm III. ebenfalls auf der Museumsinsel den ersten Museumsbau Preußens (Altes Museum) errichtet.
Für den Entwurf des neuen Museumsbaus wurde August Stüler verpflichtet. Am 6. April 1843 erfolgte die Grundsteinlegung. 1846 war der Außenbau überwiegend abgeschlossen und mit dem Ausbau der Räume begonnen worden. Obwohl die Revolution von 1848 den Weiterbau verzögerte, wurde das Museum 1855 feierlich eröffnet. Dem Grundriss des Alten Museums entsprechend, wurde das neue Museum von Stüler als langgestreckter Flachbau, dessen Säle sich um zwei Innenhöfe gruppierten, konzipiert. Anders als beim älteren Museumsbau waren allerdings nicht zwei, sondern drei Geschosse untergebracht. Auch bildete keine zentrale Rotunde den Mittelpunkt, sondern ein über alle Geschosse sich erstreckendes zweiläufiges Treppenhaus. Dieses Treppenhaus war sehr monumental angelegt und von einer Kopie der Korenhalle des Erechteions auf der Athener Akropolis bekrönt worden. Äußerlich ist es durch zwei Risalite hervorgehoben. Während in den westlichen Giebel das von August Kiss modellierte, in
Zink gegossene Relief “Die Allegorien der Kunst und des Kunstgewerbes” (1856) versetzt wurde, ziert ein auf Friedrich Drake zurückgehendes, die christliche Kunst huldigendes Relief den östlichen Giebel.
Die von Stüler trotz der figürlichen Ausschmückung in Kontrast zum Alten Museum stehende, vergleichsweise sparsame äußere Gestaltung, war der reichen Ausstattung des Inneren gegenübergestellt. So waren sämtliche Wandfelder des Treppenhauses mit monumentalen Wandmalereien Wilhelm Kaulbachs geschmückt. Der offene Dachstuhl wurde durch ein mit vergoldeten Tierfiguren verziertes Hängewerk geschmückt. In der Gestaltung der Ausstellungsräume passte man sich den Exponaten an. Die Räume der Ägyptischen Sammlung etwa waren vielfarbig mit Motiven ägyptischer Grabkammern ausgemalt. In den daran angrenzenden nördlichen Hof kamen Säulen eines ägyptischen Tempels zur Aufstellung.
Nicht nur in der Architekturgestaltung unterschied sich Stüler von Schinkel. Beim Bau konnte er auf neue Techniken zurückgreifen, die in dieser Art vorher nicht bekannt waren und ganz neue Möglichkeiten eröffneten. So kamen die weitgespannten Decken der Räume ohne tragende Säulen aus, weil gusseiserne Bogensehnenbinder die Traglast abfingen. Um leichtgewichtige Konstruktionen zu ermöglichen, wurden Tontöpfe in den Gewölben vermauert und anstatt schwerer Sandsteinskulpturen verhältnismäßig leichte, in Zink gegossene und lediglich sandsteinfarbig gefasste Bildwerke versetzt.
Nach dem Zweiten Weltkrieg war das Neue Museum von der Zerstörung der Museumsinsel durch Bombentreffer am stärksten betroffen. Ganze Gebäudeteile waren eingestürzt, das Treppenhaus völlig zerstört und viele Räume ausgebrannt. Erst 1985 wurde der Wiederaufbau beschlossen.
Nach dem Ende der Deutschen Teilung fanden 1989 erste Notsicherungen statt, die 1999 in den Masterplan der Stiftung Preußischer Kulturbesitz mündeten. Zwischen 2000 und 2009 wurde das Neue Museum nach Plänen David Chipperfields, dem Julian Harrap zur Seite stand, instandgesetzt. Die behutsame Konservierung des vorhandenen Bestands inklusive der durch den Krieg verursachten Beschädigungen stand dabei im Vordergrund. Verloren gegangenen Gebäudeteile wurden nicht originalgetreu rekonstruiert, sondern bewusst im modernen Stil ergänzt.
