Nofretete war die Hauptgemahlin des Königs Amenophis IV./Echnaton, der von 1353 bis 1336 v. Chr. Ägypten regierte. Amenophis IV. wendet sich in seinen ersten Regierungsjahren einem neuen Glauben zu, der Verehrung des einzigen Gottes Aton (ägypt. jtn = „die Sonnenscheibe“). Er nimmt den Namen Echnaton an („dem Aton wohlgefällig“) und läßt eine neue Residenzstadt in Mittelägypten errichten, Achet-Aton („Horizont des Aton“).
Dorthin zieht er mit Nofretete, beide haben sechs Töchter, von denen die älteste, Merit-Aton, mit dem direkten Nachfolger Echnatons, Semenchkare, verheiratet ist, die drittälteste, Anch-es-en-pa-Aton mit Tutanchamun.
Nofretete erscheint in zahlreichen Reliefdarstellungen zusammen mit ihrem Mann, auch einige rundplastische Bildwerke von ihr sind erhalten. Die Büste von ihr zeigt sie als reife Frau im Stil der Spätamarna-Phase, die das Karikaturhafte der frühen Phase aufgegeben hat und zu einem gemäßigten, sehr realistisch-porträthaften Stil zurückgekehrt ist.