Die Otto-von-Guericke-Oberschule bestand seit 1913 und wurde nach Plänen von Otto Herrnring (1858-1921) und Philipp Nitze (1873-1946) erbaut. Zunächst wurde in dem Gebäude die Königin-Mathilde-Schule, eine höhere Mädchenschule, gegründet. Später wurde die Schule dann zu einer bis zum Abitur führende Mädchenschule ausgebaut. Diese wurde als Hohenzollern-Lyzeum bezeichnet und bestand bis 1945. Von 1945 bis 1951 entstand aus der Einheitsschule die Volksschule und nach Einführung der drei Oberschulzweige – praktischer, technischer und wissenschaftlicher Zweig – die 2. Oberschule technischen Zweiges in Wilmersdorf. Passend zu diesem technischen Zweig erhielt die Schule am 13.11.1958 den Namen Otto-von-Guericke-Schule. Otto von Guericke (1602-1686) war Physiker und erfand unter anderem die Luftpumpe. Außerdem war er Jurist und Politiker und von 1646 bis 1676 Bürgermeister von Magdeburg.
Von 1983 bis 1991 wurde das gesamte Gebäude renoviert und mit modernen Fachräumen ausgestattet, es steht unter Denkmalschutz.
Bei der Otto-von-Guerick-Schule handelt es sich um eine dreiflügelige Anlage, die mit Anklängen an die beginnende Moderne ausgeführt wurde. Sie besteht aus einem sechsgeschossigen, zurückgesetzten Haupttrakt, an den sich zwei fünfgeschossige Seitenflügel anschließen. Der Hof wird durch eine Pergola abgeschlossen. An dem verputzten Mauerwerksbau sind die schmückenden und gliedernden Teile in Werkstein ausgeführt. Linsen und schmale Gesimse gliedern die symmetrische Fassade. Das Erdgeschoss und das 5. Obergeschoss sind teilweise mit Korbbogenfenstern ausgestattet. Das freundliche und von 1983 bis 1991 renovierte Gebäude mit modernen Klassen- und Fachräumen steht unter Denkmalschutz.
Aufgrund der Berliner Schulreform zum Schuljahresbeginn 2010/2011 wurden die Otto-von-Guericke-Oberschule und die Marienburg-Oberschule unter dem Namen “Sekundarschule Wilmersdorf” zur Integrierten Sekundarschule zusammengelegt.
Seit Februar 2015 ist die Otto-von-Guericke-Schule eine eigenständige Sekundarschule.
